Der an Position zwei gesetzte Hamburger, der beim ersten Grand Slam des Jahres bis ins Halbfinale vorgestoßen war, unterlag im mexikanischen Acapulco dem US-Qualifikanten Tommy Paul 3:6 und 4:6.
Zverev hatte vor allem mal wieder Probleme mit dem Aufschlag (9 Doppelfehler).
Im Vorjahr hatte Zverev noch das Finale des mit zwei Millionen Dollar dotierten Turniers erreicht.
Rafael Nadal setzte sich derweil mit 6:2, 7:5 gegen Miomir Kecmanovic (Serbien) durch.